José Manuel Puelles de los Santos nació en Sevilla el 16 de enero de 1894, en el seno de una familia vinculada al mundo de la medicina y la cultura. Era hijo del doctor José Manuel Puelles Ruiz, médico radiólogo de origen gaditano, y de madre sevillana. Desde joven mostró una notable inclinación por el estudio y el compromiso social, cualidades que marcarían el rumbo de su vida profesional y pública.
Tras finalizar el bachillerato en 1912, ingresó en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Sevilla para cursar estudios de Medicina, que concluiría en 1920. Ya desde sus primeros años como médico, Puelles destacó por una vocación profundamente humanista: entendía la medicina no solo como una profesión, sino como un servicio al bienestar colectivo. Ejerció en diversos ámbitos de la vida sevillana, entre ellos el deporte y el periodismo, siendo el primer médico del Sevilla Fútbol Club, así como médico de la Asociación de la Prensa de Sevilla.
Paralelamente a su actividad clínica, cultivó la escritura con notable interés. Publicó artículos en distintos periódicos de la ciudad, donde trataba de acercar los conocimientos médicos al público general, con un lenguaje claro y accesible.
Su trayectoria política se consolidó a finales de la década de 1920. En junio de 1929 fue elegido vocal de la Junta Municipal Central de Sevilla, organismo presidido entonces por Diego Martínez Barrio. Con la proclamación de la Segunda República en 1931, su papel público adquirió mayor relevancia.
En las elecciones municipales celebradas el 12 de abril de ese año fue elegido concejal del Ayuntamiento de Sevilla. Posteriormente desempeñó el cargo de teniente de alcalde, presidió la Comisión de Asistencia Pública Sanitaria y formó parte de la Comisión Especial de Aeropuerto, desde donde impulsó iniciativas relacionadas con la modernización de los servicios públicos.
Su compromiso con el Partido Republicano Radical continuó en los años siguientes. En enero de 1933 fue miembro de la Comisión de Propaganda de la formación. Poco después, el 3 de febrero de 1934, fue nombrado presidente de la Diputación Provincial de Sevilla, cargo que ejerció hasta septiembre de ese mismo año, cuando fue cesado por motivos derivados de los cambios y nominaciones partidarias propios de la inestable situación política del momento.
Tras las elecciones de febrero de 1936, que dieron la victoria a las fuerzas republicanas y de izquierda, Puelles volvió a asumir la presidencia de la Diputación Provincial de Sevilla el 25 de febrero de ese mismo año. Sin embargo, su mandato se vería abruptamente interrumpido por los acontecimientos que marcaron uno de los momentos más trágicos de la historia contemporánea española.
El 18 de julio de 1936 se produjo el golpe de Estado militar que desencadenó la Guerra Civil española. Ese mismo día, tras una sesión plenaria y mientras se encontraba reunido con compañeros de su partido, Puelles recibió una llamada en la que se le ofrecía la posibilidad de abandonar la ciudad en avión para evitar represalias. Convencido de no haber cometido delito alguno y confiando en la legitimidad de su actuación pública, rechazó la oferta. Al día siguiente fue detenido y trasladado a la prisión provincial de Sevilla.
Permaneció encarcelado hasta el 5 de agosto de 1936, fecha en la que fue fusilado junto a otros miembros de su partido político tras aplicárseles el bando de guerra impuesto por las autoridades militares sublevadas. Antes de su ejecución, parte de sus pertenencias personales fueron requisadas, entre ellas obras de arte de gran valor, como cuadros atribuidos a Pablo Picasso y a Juan de Valdés Leal.